Đáp ứng hoàn toàn là gì? Các nghiên cứu khoa học về Đáp ứng hoàn toàn

Định nghĩa đáp ứng hoàn toàn

Đáp ứng hoàn toàn (Complete Response – CR) là trạng thái lâm sàng và cận lâm sàng khi tất cả dấu hiệu bệnh lý biến mất hoàn toàn và không phát hiện tổn thương cũ hoặc mới trên xét nghiệm hình ảnh, sinh hóa và mô bệnh học kéo dài tối thiểu 4 tuần liên tiếp. Đáp ứng này thường được ghi nhận trong điều trị ung thư, viêm tự miễn hoặc các bệnh mạn tính có chỉ điểm sinh học đặc hiệu.

Để xác định CR, cần đánh giá đồng thời nhiều yếu tố: khối u không đo được trên CT/MRI/PET-CT, biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân trở về bình thường, xét nghiệm dấu ấn sinh học (tumor markers) trở về ngưỡng bình thường, và kết quả sinh thiết âm tính với tế bào bất thường. CR không đồng nghĩa với khỏi bệnh vĩnh viễn nhưng là chỉ số quan trọng đánh giá hiệu quả điều trị và tiên lượng dài hạn.

Theo RECIST 1.1, CR chỉ được công nhận khi không còn tổn thương đo được (>10 mm) và duy trì trong ít nhất 4 tuần để loại trừ sai số do thay đổi vị trí chụp, hiệu ứng phản ứng viêm hoặc sẹo giả khối u. Chỉ số CR thường được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II–III để so sánh tỷ lệ thành công giữa các phác đồ điều trị.

Tiêu chí chẩn đoán theo RECIST

Tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 quy định rõ ràng các chỉ số cần đánh giá để phân loại đáp ứng điều trị trong ung thư solid. Các tiêu chí bao gồm thay đổi kích thước khối u đo được, xuất hiện tổn thương mới và đánh giá dấu ấn sinh học nếu có.

Tiêu chí	Định nghĩa	Yêu cầu thời gian
Đáp ứng hoàn toàn (CR)	Khối u đo được biến mất hoàn toàn, không tổn thương mới	Duy trì ≥ 4 tuần
Đáp ứng toàn phần (PR)	Giảm ≥ 30 % tổng kích thước khối u đo được	Giữa hai lần đánh giá cách nhau ≥ 4 tuần
Ổn định bệnh (SD)	Giảm <30 % hoặc tăng <20 % kích thước, không có tổn thương mới	Giữa hai lần đánh giá cách nhau ≥ 4 tuần
Tiến triển bệnh (PD)	Tăng ≥ 20 % tổng kích thước khối u hoặc xuất hiện tổn thương mới	Bất cứ lúc nào sau điều trị bắt đầu

Ngoài kích thước, tiêu chí có thể mở rộng với đánh giá dấu ấn sinh học như CA-125, PSA hoặc AFP khi chúng là chỉ điểm đặc hiệu cho loại ung thư. Bình thường hóa các chỉ số này cùng lúc với mất khối u đo được củng cố chẩn đoán CR.

Phân loại đáp ứng

Ngoài CR, hệ thống đánh giá thường phân loại đáp ứng điều trị thành bốn nhóm chính: Đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng toàn phần (PR), Ổn định bệnh (SD) và Tiến triển bệnh (PD). Mỗi nhóm phản ánh mức độ hiệu quả khác nhau của phác đồ điều trị.

• CR: Tổn thương biến mất hoàn toàn, không dấu hiệu mới.
• PR: Giảm ≥ 30 % tổng đường kính khối u, không tổn thương mới.
• SD: Giảm <30 % hoặc tăng <20 %, không tổn thương mới.
• PD: Tăng ≥ 20 % kích thước khối u hoặc xuất hiện tổn thương mới.

Tỷ lệ PR và SD thường dùng để đánh giá hiệu quả trung gian, trong khi PD chỉ ra cần xem xét thay đổi phác đồ. Trong thử nghiệm lâm sàng, chỉ số CR và PR được ghép lại thành “tỷ lệ đáp ứng” (Overall Response Rate – ORR), là thước đo quan trọng để so sánh giữa các nhóm điều trị.

Đối với bệnh tự miễn, “CR lâm sàng” được xác định khi triệu chứng giảm hoàn toàn và xét nghiệm viêm (CRP, ESR) trở về bình thường. Mặc dù các tiêu chuẩn không đồng nhất giữa từng bệnh lý, nguyên tắc chung là mất dấu ấn bệnh đặc hiệu và lâm sàng ổn định.

Cơ chế sinh học của đáp ứng hoàn toàn

Đáp ứng hoàn toàn trong ung thư thường phản ánh khả năng loại bỏ hoàn toàn tế bào ác tính qua cơ chế apoptosis hoặc thực bào của hệ miễn dịch. Trong liệu pháp miễn dịch, tế bào T CD8⁺ được kích hoạt qua kháng nguyên trình diện, sản xuất perforin và granzyme để gây chết tế bào đích.

Trong liệu pháp nhắm trúng đích, thuốc ức chế kinase (TKI) hoặc kháng thể đơn dòng (mAb) gắn trực tiếp lên thụ thể trên bề mặt tế bào u, ức chế tín hiệu tăng sinh và dẫn đến thoái hóa tế bào theo đường dẫn truyền nội bào. Hiệu quả thuốc được đánh giá thông qua biến đổi thể tích khối u theo công thức:

$V = \frac{\pi}{6} \, L \times W \times H$

với $L, W, H$ lần lượt là chiều dài, chiều rộng và chiều cao đo được trên hình ảnh CT/MRI. Giảm thể tích V về gần 0 đồng thời với bình thường hóa dấu ấn sinh học chứng tỏ CR.

Trong các bệnh tự miễn, CR liên quan đến hồi phục cân bằng cytokine và điều hòa miễn dịch. Giảm IL-6, TNF-α và phục hồi tỷ lệ tế bào T điều hòa (Treg) giúp dập tắt quá trình viêm mạn, dẫn đến biến mất triệu chứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm âm tính.

Phương pháp đánh giá đáp ứng

Đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên kết quả hình ảnh học và xét nghiệm sinh học. Hình ảnh học bao gồm CT, MRI hoặc PET-CT theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 để định lượng thay đổi kích thước hoặc thể tích khối u. PET-CT sử dụng tracer ¹⁸F-FDG giúp phân biệt mô u sống và mô xơ sau điều trị .

Xét nghiệm dấu ấn sinh học (tumor markers) tùy thuộc loại ung thư: PSA trong ung thư tiền liệt tuyến, CA-125 trong ung thư buồng trứng, AFP trong ung thư gan. Mức độ trở về ngưỡng bình thường củng cố chẩn đoán CR khi khối u đo được biến mất hoàn toàn.

Sinh thiết vi mô hoặc đại thể (biopsy) khi cần thiết, nhất là với các tổn thương có nguy cơ xơ hóa giả khối u (pseudoprogression). Kỹ thuật sinh thiết lỏng (liquid biopsy) phân tích ctDNA trong máu cung cấp thông tin tế bào ung thư lưu hành, hỗ trợ theo dõi CR ở bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn .

Ý nghĩa lâm sàng

Đạt đáp ứng hoàn toàn thường liên quan đến tiên lượng tích cực: kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và tổng thời gian sống (OS). Trong ung thư vú giai đoạn sớm, tỉ lệ CR sau hóa trị tân bổ trợ (pCR) cao tương quan với tỉ lệ sống trên 5 năm > 90 % .

CR giúp bác sĩ cân nhắc giảm liều hoặc rút ngắn phác đồ duy trì, hạn chế độc tính lâu dài cho bệnh nhân. Với bệnh tự miễn, CR lâm sàng cho phép giảm liều corticosteroid và ức chế miễn dịch, giảm nguy cơ nhiễm trùng và tác dụng phụ chẹn miễn dịch.

Tỷ lệ CR là biến số quan trọng trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II–III. ORR (Overall Response Rate) tính bằng tỷ lệ CR + PR giúp so sánh hiệu quả phác đồ mới với chuẩn mực hiện tại và làm cơ sở cho phê duyệt nhanh thuốc (accelerated approval) của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) .

Ứng dụng trong lâm sàng

Trong ung thư vú, CR tại chỗ (pCR) sau hóa trị tân bổ trợ liên quan đến giảm nguy cơ tái phát di căn và cải thiện OS. Hội Ung thư Lâm sàng Mỹ (ASCO) khuyến nghị sử dụng pCR làm chỉ số kết thúc sơ bộ trong thử nghiệm lâm sàng .

Ở ung thư phổi không tế bào nhỏ, CR sau điều trị kết hợp hóa – xạ trị giúp lựa chọn bệnh nhân thích hợp cho phẫu thuật cắt tổn thương. Theo hướng dẫn của Hiệp hội Phẫu thuật Lồng ngực Hoa Kỳ (STS), CR trên PET-CT cho phép giảm xâm lấn phẫu thuật và cải thiện chất lượng sống.

Trong điều trị bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống, CR lâm sàng kết hợp CR xét nghiệm (CRP, ESR) làm cơ sở ngừng điều trị kháng viêm dài hạn, theo khuyến nghị của Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia Mỹ (NIAID).

Thách thức và giới hạn

Xác định CR có thể bị nhầm lẫn bởi mô xơ hóa hoặc hiệu ứng viêm giả khối u (pseudoprogression) trong liệu pháp miễn dịch. PET-CT đôi khi cho tín hiệu dương tính giả do tăng chuyển hóa glucose ở vùng viêm sau điều trị .

Không có tiêu chuẩn đồng nhất cho CR trong các bệnh tự miễn; sự khác biệt giữa CR lâm sàng và CR xét nghiệm tạo khó khăn trong so sánh kết quả giữa các nghiên cứu. Sinh thiết xâm lấn nhiều khi không khả thi, đặc biệt với tổn thương nội tạng sâu.

• Khó phân biệt mô xơ và mô u còn sống trên hình ảnh học.
• Độ nhạy và độ đặc hiệu của tumor markers thay đổi theo bệnh và giai đoạn.
• Thiếu hướng dẫn chuẩn hóa giữa các trung tâm về đánh giá và báo cáo CR.

Xu hướng nghiên cứu và cải tiến

Kỹ thuật hình ảnh phân tử mới như PET-MRI kết hợp thông tin cấu trúc và chức năng, nâng cao độ chính xác xác định CR. Sự ra đời của tracer đặc hiệu phân tử (ví dụ ^68Ga-PSMA trong ung thư tiền liệt tuyến) giúp theo dõi chính xác tế bào ung thư còn sót.

AI và học sâu (deep learning) đang được phát triển để tự động phân tích hình ảnh, ước tính kích thước và đặc tính khối u, giảm sai số do đánh giá thủ công. Mạng nơ-ron tích chập (CNN) có thể phân biệt mô xơ hóa và mô ung thư với độ chính xác > 95 % trong thử nghiệm nội bộ .

Sinh thiết lỏng thế hệ mới phân tích đa dấu ấn (ctDNA, exosome, miRNA) cho phép phát hiện tế bào ung thư còn sót dù khối u không đo được trên hình ảnh, định nghĩa CR phân tử (molecular CR). Công nghệ này đang được triển khai trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II của ung thư đại trực tràng.

Tài liệu tham khảo

1. Therasse P. et al. “New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.” J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205–216. DOI
2. Seymour L. et al. “iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics.” Lancet Oncol. 2017;18(3):e143–e152. DOI
3. Society of Thoracic Surgeons (STS). Guidelines for resection in non–small cell lung cancer. sts.org
4. National Cancer Institute. Complete Response. cancer.gov
5. U.S. Food and Drug Administration. Accelerated Approval Program. fda.gov
6. Hodi FS. et al. “Immune-related response criteria for evaluating immune therapy activity in solid tumors.” Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412–7420. DOI
7. Ardila D. et al. “End-to-end lung cancer screening with three-dimensional deep learning on low-dose chest computed tomography.” Nat Med. 2019;25:954–961. DOI